Científicos del Hospital Infantil St. Jude y de la Universidad de Minnesota han descubierto que el envejecimiento de las células T no está limitado por la edad del organismo, lo que permite a las células sanas proliferar a perpetuidad.
Mientras que la mayoría de los tipos celulares experimentan un declive funcional tras años de proliferación y replicación, las células T pueden proliferar aparentemente de forma indefinida y sin detrimento. Científicos del St. Jude Children’s Research Hospital y de la Universidad de Minnesota han investigado el singular “reloj epigenético” del envejecimiento de las células T, demostrando que éstas pueden sobrevivir a un organismo durante al menos cuatro vidas. Además, los investigadores demostraron que la edad de las células T sanas estaba desvinculada de la edad cronológica del organismo. Además, determinaron que las células T malignas de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células T parecían haber envejecido hasta 200 años. Los resultados se han publicado en Nature Aging.
A medida que los investigadores exploran el proceso de envejecimiento celular mediante la repetición de ciclos replicativos de crecimiento, han surgido algunos patrones peculiares en relación con las células T. “El sistema inmunitario, por naturaleza, debe organizar una respuesta proliferativa rápida frente a un patógeno o un tumor”, explica el coautor Ben Youngblood, doctor del Departamento de Inmunología del St. Jude Children’s Research Hospital. “Y en algunos entornos, como los patógenos endémicos o las infecciones víricas crónicas, esto sucede una y otra vez. Son muchas las proliferaciones que experimentan estas células T en la vida de un ser humano”. Esto planteó la pregunta de por qué, a pesar de estas tasas aceleradas de proliferación, esta respuesta inmunitaria no desencadena el desarrollo del cáncer.
La respuesta está en la capacidad única de las células T para desafiar al envejecimiento.
Los marcadores epigenéticos ofrecen una métrica más precisa de la edad
Para estudiar este fenómeno, los investigadores utilizaron biomarcadores específicos conocidos como marcadores epigenéticos que se acumulan con el tiempo. Al igual que el recuento de los anillos de un tocón de árbol en un bosque, este “reloj epigenético” cuenta una historia retrospectiva sobre el ciclo vital de una célula independiente del propio organismo. La acumulación de mutaciones genéticas, el acortamiento de los telómeros (los capuchones protectores de los cromosomas) y los patrones de metilación se consideran actualmente las formas más precisas de interrogar el proceso de envejecimiento.
Los investigadores vieron en ello una forma ideal de investigar el curioso caso del envejecimiento de las células T. “Empezamos a preguntarnos cuáles son los rasgos distintivos del envejecimiento, en concreto los epigenéticos, y cómo pueden aplicarse a las células T longevas”, explica. “Una de las grandes preguntas que teníamos era si estos relojes epigenéticos están ligados a la duración de la vida del organismo o no”.
Un modelo demuestra que las células T pueden sobrevivir a su organismo de origen
En colaboración con el coautor David Masopust, de la Universidad de Minnesota, los investigadores hallaron el modelo perfecto para responder a sus preguntas. Este modelo utilizó la misma línea de células T a lo largo de varios ciclos vitales de ratones. “El Dr. Masopust comenzó este modelo suponiendo que las células acabarían disminuyendo, pero no fue así, sino que siguieron adelante”, explica Youngblood. “Esto condujo a su estudio fundacional de 10 años en ratones, que posteriormente utilizamos para abordar si los límites de vida del organismo restringen los relojes epigenéticos”.
Utilizando este modelo y un reloj epigenético que desarrollaron para las células T, los investigadores exploraron los patrones de metilación del ADN del linaje de células T. Descubrieron que la edad es sólo un número y que la muerte no es el final. “Los humanos no vivimos para siempre. Pero en este caso podíamos poner a prueba ese concepto en las células T”, explica Youngblood. “¿Hay un final para el reloj epigenético? ¿Se estabiliza? Y no lo hizo durante cuatro vidas, sino que siguió contando, lo cual es increíble. Estas células no se rigen por los límites razonables de la vida de un organismo”.
Las células T cancerosas parecen centenarias
A continuación, los investigadores determinaron qué ocurría en condiciones de una proliferación rápida y prolongada como la del cáncer. El equipo interrogó a las células T de pacientes con leucemia linfoblástica aguda pediátrica de células T para investigar qué ocurría con su reloj epigenético. “Si los relojes epigenéticos estuvieran vinculados a la edad cronológica del huésped, cabría esperar que las células T de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células T parecieran jóvenes”, explica la coautora Caitlin Zebley, doctora del Departamento de Trasplante de Médula Ósea y Terapia Celular de St. “Pero nuestro reloj predijo que estas células eran muy viejas”.
Desde una perspectiva experimental, las células T de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T parecían tener entre 100 y 200 años. “Creemos que esto estaba relacionado con el hecho de que proliferaban tan rápidamente”, concluyó Zebley. El modelo de leucemia linfoblástica aguda de células T ofreció una valiosa información sobre el proceso de envejecimiento de las células leucémicas. “Pudimos utilizarlo como modelo de sustracción de todos los demás programas de la leucemia para identificar los que están asociados con el envejecimiento y la proliferación normales frente a los que son propios de la leucemia”, dijo Youngblood. “Obtuvimos una mejor idea de qué programas epigenéticos están asociados a la leucemia y cuáles son sólo hiperproliferación y envejecimiento normales”.
La supervivencia de las células T es vital para nuestra supervivencia
Teniendo en cuenta lo activo que es nuestro sistema inmunitario, la supervivencia de las células T es vital para nuestra supervivencia general. “Las células T tienen muchas oportunidades de volverse cancerosas”, afirma Youngblood, “pero no pueden, de lo contrario la humanidad no existiría”.
Youngblood, Zebley y Masopust siguen estudiando los controles y equilibrios que impiden que las células T sufran una transformación maligna. Gracias a este trabajo, pueden empezar a plantearse posibles terapias que detengan, o incluso inviertan, las alteraciones relacionadas con la edad.
Artículo científico: Mi, T., Soerens, A.G., Alli, S. et al. Conserved epigenetic hallmarks of T cell aging during immunity and malignancy. Nat Aging. 2024. https://doi.org/10.1038/s43587-024-00649-5
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